La Universidad Nacional del Litoral (UNL) fue creada por Ley Nacional el 17 de octubre de 1919. Es hija del movimiento reformista que en 1918 proclamó al país y a toda América Latina sus ideas de universidad democrática, libre y abierta, políticamente autónoma y aseguradora del carácter estatal de la enseñanza universitaria.
La UNL nace como una universidad regional, ya que comprendía escuelas e institutos asentados en las ciudades de Santa Fe, Paraná, Rosario y Corrientes.
El edificio del Rectorado, cuya construcción finalizó en 1935, ha trascendido por los acontecimientos que allí tuvieron lugar, que son parte de la historia política, institucional y académica de Argentina. Entre ellos cabe señalar que la sala del Paraninfo fue sede en dos oportunidades de la Convención Nacional Constituyente, en 1957 y en 1994.
La Manzana Histórica, enclavada en pleno centro de Santa Fe y que alberga la sede administrativa y de gobierno de la UNL más la Facultad de Ciencias Jurídicas y Sociales, fue declarada Monumento Histórico Nacional en 2017.