La Universidad Nacional del Litoral, fue creada por Ley Nacional el 17 de octubre de 1919, cumplió su primer centenario. Testigo directo del crecimiento de la ciudad de Santa Fe y del desarrollo de toda una región, forjó su prestigio y su excelencia de la mano de grandes personalidades que formaron parte de su historia, de los rectores que llevaron adelante sus gobiernos, de los símbolos que levantan con orgullo sus valores y de su enorme comunidad universitaria. Su histórico Paraninfo fue testigo de las reformas constitucionales y del primer Debate Presidencial Federal, Obligatorio y organizado por Ley Nacional.
Es hija del movimiento reformista que en 1918 proclamó al país y a toda América Latina sus ideas de comunidad universitaria libre y abierta, políticamente autónoma y aseguradora del carácter estatal de la enseñanza universitaria.
La Universidad es fruto de arduas gestiones de gobernantes y legisladores de la provincia y de la movilización estudiantil y de toda la ciudadanía santafesina. Nace como una universidad regional, ya que comprendía escuelas e institutos asentados en las ciudades de Santa Fe, Paraná, Rosario y Corrientes. Por este motivo, a lo largo de su vida, la UNL ha sido testigo directo del crecimiento de la región centro-litoral argentina, contribuyendo al surgimiento de las Universidades Nacionales del Nordeste (1956), de Rosario (1968) y de Entre Ríos (1973), y concentrando luego sus actividades en el centro-norte de la provincia de Santa Fe con sedes en las ciudades de Santa Fe, Esperanza, Gálvez, Reconquista, Avellaneda, Rafaela y Sunchales desde donde ofrece excelencia académica, ciencia, tecnología, cultura e innovación y desarrolla su compromiso social
La creación de la Universidad revistió características novedosas debido a que abarcaba Facultades y escuelas ubicadas en distintas ciudades de la región.
En Santa Fe, se creó sobre la base de los estudios de derecho existentes en la Universidad de Santa Fe (desde 1889), y sobre la base de la Escuela Industrial (creada en 1909). Las primeras Facultades fueron la de Derecho y la de Química Industrial y Agrícola.
El edificio del Rectorado, cuya construcción finalizó en 1935, ha trascendido por los acontecimientos que en el mismo tuvieron lugar. Entre ellos cabe señalar que la sala del Paraninfo fue sede en dos oportunidades de la Convención Nacional Constituyente, en 1957 y en 1994.